2020年2月29日，长春高新旗下公司长春百克生物的一款冻干鼻喷式流感减毒活疫苗收到国家药品监督管理局核准签发的药品注册批件”，引起了广大有流感疫苗接种需求人群的关注，针对这些疑问，能帮助到他们接受合适的疫苗产品，也不枉费几日的“挑灯夜战”。

　　除了“鼻喷式”的免疫方式吊足了大家胃口，对新流感疫苗产品上市及销售推动造成影响的因素我们还应该关注到如销售招标、批签发和销售季节性。

　　具体何时能投放市场，暂未确定，毕竟有一句话叫“好事多磨”嘛。

　　这款冻干鼻喷式流感减毒活疫苗，与已在国内上市的注射型流感病毒疫苗究竟存在哪些区别呢？

　　一、首先是给药方式发生了改变

　　1、注射型流感病毒灭活疫苗

　　注射型流感病毒疫苗通过非优势臂上臂外侧三角肌肌内注射，接种部位的疫苗抗原成分引发机体免疫应答过程，最终能够形成有效的流感病毒特异性免疫记忆。

　　2、冻干-鼻喷式流感病毒减毒活疫苗

　　“鼻喷式”疫苗在接种时需要进行如下操作：使用稀释剂将冻干粉末状的疫苗抗原成分液化，然后吸入注射器，装上雾化喷头，对准鼻腔喷雾，使其覆盖到鼻腔粘膜。

　　听上去是不是可以直接拿回家，自行接种呢？你觉得可行么，欢迎就这个问题留言。

　　这个时候流感疫苗减毒活病毒已经很好的附着在鼻腔内粘膜上，已经减毒的流感病毒作为外来抗原刺激鼻咽相关淋巴组织(NALT)产生粘膜免疫应答并形成免疫记忆，这样就构筑了流感病毒再次入侵鼻咽粘膜时的第一道防线。

　　二、适用人群

　　1、注射式流感疫苗（6个月以上人群）

　　注射型流感疫苗则适用于6个月以上人群，鸡蛋过敏者不适用。

　　为排除鸡蛋过敏人群的这一忧患，以如Vero细胞和MDCK细胞等流感病毒培养基质，进行流感病毒疫苗的生产。

　　同时疫苗的产量也会得到大幅提升，不用排队提前预约您就可以接种上流感病毒疫苗，获得优质的保护。

　　2、鼻喷式流感病毒疫苗（国外建议接种2-49周岁人群，本次国内即将上市的鼻喷流感病毒疫苗适用于3～17周岁人群）

　　根据2018和2019年美国CDC的一项关于四价减毒流感活疫苗(LAIV4，仅鼻喷流感疫苗FluMist Quadrivalent在列)的建议[1, 2]，它可应用于2-49周岁健康人群。

　　2周岁以内或超过49周岁、孕妇、哮喘患者、对其任意成分过敏者、因药物或疾病导致的免疫功能低下或缺陷者，正在服用阿司匹林或水杨酸的儿童或青少年，以及接种前2天服用抗流感病毒药者等人群则不在此疫苗适用范围内。

　　据了解，本次获批的鼻喷式流感病毒疫苗包含三种型别流感病毒疫苗株成分株，适用于3～17周岁人群。

　　鼻喷流感病毒减毒活疫苗的优势在于：很好地解决了儿童对打针、疼痛恐惧这一心理障碍，同时容易被成年人群接受，更有利于流感病毒疫苗的普及。

　　需要注意的是：鼻喷式流感病毒减毒活疫苗和注射型流感病毒灭活疫苗相比，目前适应接种人群年龄范围较窄，相信在以后的逐步放大年龄人群范围补充临床研究中，能解决这一问题让更多年龄人群有更多选择。

　　从美国CDC他们发布的建议看，针对FluMist这一产品，适用于2到49周岁的人群，2周岁以下的婴幼儿不可以使用鼻喷式流感病毒减毒疫苗。

　　FluMist是流感病毒减毒活疫苗，产品总体积0.2 mL，算一算平均到每个鼻孔只有0.1 mL。

　　按照灭活疫苗使用的经验估算流感病毒减毒活疫苗的用量，如果用于6月以上2周岁以下的婴幼儿，他们只需要更小的剂量，即便是按照体重或年龄等比减少流感减毒病毒免疫剂量，在婴幼儿免疫系统、呼吸系统处于完善阶段的情况下，存在产生较强流感病毒感染样症状的风险，产生安全问题。

　　三、产生免疫反应的区别

　　鼻喷式和注射式流感病毒疫苗在刺激机体产生的抗体型别上有差异，鼻喷式流感病毒减毒活疫苗作用于鼻腔粘膜，产生IgA类型的特异性抗体，进一步产生IgG类流感病毒特异性抗体，而注射式流感病毒疫苗只产生IgG类特异性抗体，没有激活粘膜免疫产生特异性IgA抗体。

　　鼻喷式疫苗虽然只是作用于鼻腔粘膜部，产生效应的部位并不局限于此，覆盖到呼吸道的其他部位，甚至在其他粘膜部位如消化道粘膜也可能会产生保护作用，这是人体粘膜免疫的特点所决定的。[3]

　　四、常见不良反应的区别

　　1、注射型流感病毒灭活疫苗

　　常见的不良反应是注射部位的触痛、瘙痒，一过性的发热，这些反应短期内会自行消失，并不需要做特殊的处理。

　　2、鼻喷式流感病毒减毒活疫苗

　　其常见不良反应则是出现感冒样的流涕和鼻塞。

　　并不会对接种部位造成接触性伤害。

　　五、生产工艺的区别

　　目前这款冻干鼻喷式流感疫苗为“减毒活疫苗”，而国内上市的注射型流感病毒疫苗大多为“灭活裂解疫苗”。

　　1、减毒活疫苗是将病原微生物(细菌或病毒)在人工培育的条件下，促使产生定向变异，使其极大程度地丧失致病性，但仍保留一定的剩余毒力、免疫原性及繁殖能力，制成疫苗接种人体后，令机体产生一次亚临床感染而获得免疫力。[4]

　　2、灭活裂解疫苗是采用化学或物理方法，使得病原体完全丧失对原来靶器官的致病力，但是保留了相应抗原的免疫原性。

　　形象地说，如果把流感病毒比喻为人体的敌人的话，减毒活疫苗就像是一个残疾的敌人，它很好地模拟了对人体的进攻，但又不至于把人体打败；

　　而流感裂解疫苗是先把这个敌人彻底地打死，然后用这个敌人的碎片模拟对人体的进攻，人体的免疫系统根据这个残疾敌人进攻的章法，或者敌人的长相特点形成了免疫记忆，当真正的敌人来袭时，机体就会动员相应的免疫机制对其反抗。

　　另外，鼻喷式流感疫苗因为是活疫苗，所以能和其他减毒活疫苗一样：能通过模拟人自然感染的过程，因此接种剂量较小，免疫效果稳固，维持时间较长，但是疫苗性质不稳定，不易储存和运输，有效期较短；

　　而传统的灭活流感病毒疫苗有效期较长，但是需要接种的剂量较大，可能需要多次接种。

　　为了增强免疫效果，灭活疫苗往往需要借助佐剂，佐剂我们可以理解为帮手，可以增强免疫应答或者改变应答的类型。[4]

　　六、国际应用情况

　　1、上市疫苗情况（种类）

　　以美国上市的疫苗种类为例（中国目前还没有鼻喷式流感正式上市、发售）：

　　TABLE 1. Influenza vaccines — United States, 2019–20 influenza season[1]

表：2019-2020流感季美国流感疫苗种类

　　美国2018-2019年流感疫苗供应[2]

　　从表中可以看出，就种类来说，四价，灭活，鸡胚，注射式疫苗占据了多数，三价，减毒，细胞，重组，鼻喷式作为了补充。

　　总体来说鼻喷式流感疫苗种类还很少，主流还是注射型流感疫苗。

　　对于FluMist我们了解到，2012年美国FDA批准了英国阿斯利康公司出品的首个鼻喷式四价流感减毒活疫苗FluMist® Quadrivalent (Influenza Vaccine Live, Intranasal)[5]；

　　2013年他们的Fluenz Tetra获得了欧盟药品管理局(European Medicines Agency , EMA)对预防儿童季节性流感的积极评价。[6]

　　2、疫苗接种情况（覆盖范围）

　　2018-2019流感季美国6个月以上人群流感疫苗接种覆盖报告(5月的数据)[7]。

　　可以看出各州都在50%左右，在6个月至17岁的儿童中，接种≥1剂流感疫苗的覆盖率为62.6%，比2017-2018年流感季增加4.7个百分点。

　　如果跟这些数字相比的话，目前我国流感疫苗接种率较低。

　　“鼻喷式”流感疫苗的上市或许是一种缓解方式。

　　美国2010-2019年6个月至17岁群体流感疫苗覆盖率年度变化[8]

　　七、性价比问题

　　1、目前流感疫苗市场注射型流感疫苗主流价格：

　　0.25ml三价流感疫苗：53元/支；

　　0.5ml  三价流感疫苗：69元/支；

　　0.5ml  四价流感疫苗：158元/支。

　　此价格为市场主流流感疫苗平均价格，不作为实际接种流感疫苗价格，实际接种具体请以当地接种门诊公布价格为准。

　　2、已经上市的“鼻喷式”流感疫苗价格：

　　香港：据了解，香港私立诊所预约接种flumist 的鼻喷疫苗费用680元港币，约合583元人民币。

　　美国：就2013年数据可知：flumist 的鼻喷疫苗CDC售价和私营售价分别为17.3和21.7美元，折合人民币120和150元每剂次。

　　国内上市的这款鼻喷式疫苗目前还未公布定价，具体情况还不好评价，但就香港的定价来说，总体性价比不高。

　　参考文献：

　　[1]   GROHSKOPF L A, ALYANAK E, BRODER K R, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2019-20 Influenza Season[J]. MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports, 2019,68(3): 1-21.

　　[2]   GROHSKOPF L A, SOKOLOW L Z, BRODER K R, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2018-19 Influenza Season[J]. MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports, 2018,67(3): 1-20.

　　[3]   周光炎. 免疫学原理[G]. 2018.

　　[4]   张延龄, 张晖. 疫苗学[G]. 2004.

　　[5]   ASTRAZENECA. FDA approves first four-strain flu vaccine[EB/OL]. [02]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2012/FDA-approves-first-four-strain-flu-vaccine-01032012.html#.

　　[6]   ASTRAZENECA. Fluenz Tetra, four-strain nasal spray vaccine, receives positive opinion in EU from CHMP for the prevention of seasonal influenza in children[EB/OL]. [09]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2013/fluenz-tetra-nasal-spray-vaccine-eu-chmp-positive-opinion-seasonal-influenza-prevention-children-20092013.html#.

　　[7]   CDC. Cumulative monthly influenza vaccination coverage estimates for persons 6 months and older by state, HHS region, and the United States, National Immunization Survey-Flu (NIS-Flu) , 2018-19 influenza season[EB/OL]. [01]. https://www.cdc.gov/flu/fluvaxview/reportshtml/reporti1819/reporti/index.html.

　　[8]   CDC. Flu Vaccination Coverage, United States, 2018–19 Influenza Season[EB/OL]. [10]. https://www.cdc.gov/flu/fluvaxview/coverage-1819estimates.htm#figure1.

　　

　　本文转自微信公众号预防界，原文略有删减。