免疫检查点作为免疫抑制性通路，对于维持自身免疫耐受和调节外周组织免疫反应的持续时间和范围至关重要。但这些通路可被肿瘤“劫持”并持续激活，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡1（PD-1）及其配体（PD-L1）是目前应用最为广泛的免疫检查点抑制剂靶点。目前，多款PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂获FDA批准，可单独使用，或与手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段联合使用，用于多种肿瘤的临床治疗。

另一方面，由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境（TME）的复杂性，免疫检查点抑制剂治疗的总体有效率较低，仍有很多方面存在改进的空间。近日，Nature Reviews Drug Discovery发布文章Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies，在总结过往免疫检查点抑制剂过往研发经验的基础上，总结了有望改进现有疗法的新策略。文中指出，创新治疗应关注两个关键因素：改善TME中的T细胞归巢和功能障碍，以及将单核吞噬细胞功能用于TME炎症重塑。

T 细胞进入特定组织部位涉及众多细胞类型和可溶性因子之间复杂的信号通路。与感染部位相比，会有相对较少数量的T淋巴细胞进入TME，这是因为肿瘤微血管的不规则性给T细胞的招募和归巢带来了功能性和物理性障碍。异常的肿瘤脉管系统的特征包括高间质液压力、粘附分子表达的改变以及趋化因子和细胞因子环境的破坏等。多种治疗策略被用于改善T细胞归巢功能不足，最终是为了增强T细胞的迁移能力或消除相关抑制因子。

在肿瘤脉管系统方面，靶向血管内皮细胞生长因子（VEGF）或VEGF受体（VEGFR）以及PD-1，PDL-1或PDL-2的联合疗法正在评估中，其中一些获批用于临床治疗。2019年，罗氏（Roche）研发的PD-L1抗体 Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）联合Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）的免疫联合疗法成为全球首个获得成功的肝癌免疫疗法3期研究。这一免疫组合疗法是10年来首个临床研究证实优于现有标准疗法的全新疗法。其中，贝伐珠单抗是一款针对VEGF的抗体，通过直接结合VEGF干扰肿瘤的血液供应，抑制肿瘤生长和扩散。

除了VEGF，促血管生成因子B型内皮素受体（ETBR）是另外一个免疫检查点抑制剂联合疗法潜在靶点。此外，也有研究人员在临床前研究中探索了使用抗血管生成药物与CTLA-4阻断剂联合使用的效果，不过目前这一方法的具体疗效还不清晰。

趋化因子与细胞因子是研究人员关注的另一个焦点，它们用于增强T细胞迁移的疗法的靶点和作用机制各不相同。趋化因子及其同源受体控制着T细胞的迁移，而细胞因子会影响趋化因子与T细胞的相互作用。有的研究通过工程化改造T细胞，使其表达高水平的组织特异性或肿瘤特异性趋化因子受体或粘附分子以增强其TME归巢的能力；改善T细胞归巢能力可能会提高免疫检查点抑制剂的疗效。

即使T细胞通过重重“障碍”，最终进入TME，TME内仍存在多种细胞因子，它们能诱导T细胞衰竭和功能障碍。因此，通过靶向特定免疫抑制代谢物和细胞因子，可能会逆转T细胞功能抑制，增加T细胞抗肿瘤活性，最终提高免疫检查点抑制剂的疗效。

单核吞噬系统（MPS），包括单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞，它们通过与体细胞交流，可以促进器官发育和维持体内稳态。在癌症中，MPS既可以驱动T细胞介导的癌细胞消除也可以促进肿瘤发展。单核吞噬细胞具有促肿瘤作用，可促成关键的致癌事件，例如血管生成转换和免疫抑制。为了抑制单核吞噬细胞的促肿瘤作用，目前常用的治疗手段包括阻断吞噬细胞的招募，以及干扰TME中的MPS的功能。

以ALX Oncology公司的在研产品ALX148为例，它是一种CD47检查点抑制剂，包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。在临床前模型中，ALX148通过Fc依赖性和独立机制阻断CD47，增强了检查点抑制剂和抗癌靶向抗体的活性。在ALX148与rituximab联合治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期临床试验中，NHL患者的客观缓解率（ORR）达到了43%，中位无进展生存期（PFS）达到了7.3个月。

我们希望，会有更多免疫检查点抑制剂早日问世，惠及全球更多患者。

参考资料：

[1] Kubli, S.P., Berger, T., Araujo, D.V. et al. Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies. Nat Rev Drug Discov (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00155-y