药源解析

随着心血管药物的完善和普及，恶性肿瘤已经成为很多发达国家第一杀手。尽管全球每年肿瘤治疗花费超过3000亿美元、无论基础研究还是制药工业在肿瘤药物开发的投入都超过其它任何疾病，但每10万人恶性肿瘤死亡人数下降非常缓慢。某些肿瘤如甲状腺癌表面死亡率下降更多是与过度检测有关，并非治疗效果的改善。那么为什么肿瘤药物开发如此困难呢？

传统的解释包括以下几点。一是肿瘤本来就是来自正常组织，无论细胞内部外部结构、生存条件（如与免疫系统的关系）都与正常组织非常相似，极少蛋白仅对肿瘤生存十分关键、而对正常细胞无所谓。二是即使有这样的蛋白比如变异EGFR，找到仅仅击中变异蛋白的高选择性药物分子也不容易，CDK4/6抑制剂经历几代化合物探索才找到Ibrance。三是肿瘤组织与正常组织耐打击能力的区别。正常组织除了B细胞外耐受不了10% 的损失，但肿瘤组织被杀伤到检测水平以下几乎100%会卷土重来。四是肿瘤的异质性，本来每个肿瘤细胞与正常细胞区分就有限、而每个肿瘤细胞与正常细胞的区分点又各不相同，这就令选择性杀伤肿瘤更加困难。五是和其它药物开发一样肿瘤药物开发也受限于当前技术允许范围，比如临床前相对成熟和价廉的评价技术预测临床疗效能力有限、而更能预测临床表现的技术开发成本又很昂贵。

精准控制肿瘤首先要知道哪些肿瘤细胞是真正杀手。肿瘤被认为是基因变异疾病，但多数有基因变异、甚至致癌基因的细胞不能形成肿瘤，形成肿瘤的变异组合也不都致死。真正杀死患者的是转移肿瘤，前列腺癌细胞如果不能在骨、脑等组织落地生根即使拥有所有其它所谓肿瘤hallmarks（如增长失控）也通常不会导致患者死亡、不一定要斩尽杀绝。所以肿瘤是个变异细胞在别人地盘获得生长能力的疾病、而不仅仅是在自己地盘生长失控的疾病，虽然二者可能存在因果关系、如同足球训练体系培养了球星。国足要出线可能只需要看死对方几个关键球员，而不需要把该国整个足球训练体系彻底摧毁。现在的肿瘤治疗策略更像后者，打击了很多会踢两脚球但不会影响国足出线的吃瓜群众。

肿瘤药物可能只需要杀死转移肿瘤细胞而不需要杀死绝大多数没有能力转移的肿瘤细胞就能大幅度降低肿瘤致死率，如果能做到这一点肿瘤药物的治疗窗口可能会显著提高。当然这是个高难技术问题，到现在为止转移肿瘤与原位肿瘤生物学区分尚无可靠线索。肿瘤离开原位相对容易，但在新的组织中生存下来是很难的、据估计只有万分之一的游离肿瘤细胞有这个能力，但练就这门功夫的关键现在还不清楚。虽然每种癌症都各不相同，但天生就四处闯荡的血细胞癌变后（白血病）转移并不多见也说明肿瘤细胞与其它组织各方势力勾结的能力是转移的关键因素、到此一游并不致命。

所以肿瘤药物研发如此困难的主要原因是我们还不知道关键时刻总进球的是谁，所以不得不广泛打击所有能踢两脚球的普通人。而这些人与球星比更接近不会踢球的大多人，造成肿瘤药物治疗窗口非常狭窄。肿瘤生物学最有影响的两篇文章可能就是The Hallmarks of Cancer的两版论文，在很大程度上成为肿瘤药物研发的逻辑框架。可是良性肿瘤拥有除转移以外的所有这些hallmarks，但不致死。谁是我们的敌人？谁是我们的朋友？这个问题是革命的首要问题。翻译到肿瘤药物研发就是什么是肿瘤真正的hallmark是首要问题，会深刻影响靶点、治疗策略、和评价体系的选择。选择性杀伤快速分裂细胞的药物更多时候只是个血液毒素、靶向疗法从未伤及肿瘤精英，杀伤最多肿瘤细胞也不应该作为评价新药疗效的主要根据。