一家困于乌克兰战火中的医药产业链公司，正在影响着全球的药物研发节奏，许多大型制药公司和生物技术公司都将间接受到影响。在中国，这场关于医药全球供应链的“黑天鹅”事件中，受影响最大的或许是科研机构和一些走在创新前沿的药企们。

俄乌战争已经在生物技术公司高管中引起了恐慌。

在冷战结束后的30年里，开发新药的公司和实验室越来越依赖少数几家乌克兰公司来完成新药（新分子）发现的几个关键步骤，尤其是一家叫Enamine的公司。

尽管Enamine并未披露其所有客户，但专家和业内人士表示，该公司的服务在整个制药行业都得到了应用。如果它的业务中断，它还可能会中断许多早期项目，并导致长达数月的延迟。

“几乎每家公司都或多或少地向Enamine订购过。”业内资深药物化学家Derek Lowe说，不过他强调，也有变通办法。“失去他们会很痛苦，但不会造成严重后果。”

据了解Enamine的产品主要涵盖合成砌块、筛选库和片段库，在库产品总数超过10万个，产品类型和品种数在同行业中有绝对的优势。特别对于一些小众的产品，很多Enamine是独家供应，市场可替代性较小。其在美国、欧洲和日本市场份额也较大。

设在乌克兰基辅的Enamine及其合作伙伴几个月来一直在准备应急计划。不过当俄罗斯的炮击周四抵达基辅，Enamine表示，出于员工安全考虑时，从基辅发货已暂停，总部关闭至周一（2月28日）。但该公司的美国分公司仍在运营。

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困在供应链中的药企

Enamine于1991年由大学教授安德烈•托尔马切夫(Andrey Tolmachev)创立。托尔马切夫认识到，向针对特定生物靶点开发药物的欧美公司提供苏联时期合成的化合物库，是一个巨大的商机。

从那时至今的31年里，Enamine一直在扩展，形成了一个由数百万个分子组成的库。原则上，这些分子可以像乐高积木一样组合起来，产生超过200亿个化合物，是世界上最大的化合物库之一。

Enamine到底提供了一种怎样的服务？举个例子，假设一家初创公司在癌细胞表面发现了一种新蛋白质，并希望找到一种可以将其敲除的分子。那么他们可以要求Enamine筛选其虚拟库中的化合物，以寻找能击中蛋白质的化合物，然后合成并将最佳的化合物发给他。

或者这家公司也可以自己来筛选，找到一些可以攻击蛋白质但有缺陷的分子。这些分子可能处于公共领域并且不能申请专利，或者它们可能与其他蛋白质相互作用并引发不良副作用。

Enamine可以使用其构建模块来构建可能更具选择性或可申请专利的替代分子。并根据需要为后来者（稍晚的公司）合成分子。

Tango Therapeutics是Enamine的一个客户。该公司大部分药物化学都由内部完成，化学家团队在实验室构想出分子，然后由Enamine在乌克兰的员工生产和运输Tango公司构想出的分子。

这种合作往往对寻找最佳化合物的早期生物技术公司来说不可或缺。“Enamine们是这个生态系统的重要组成部分，”一家生物技术公司高管表示，但是对于已经确定了分子的公司来说，“不会有太大影响，它将会进入发现阶段。”

ROME Therapeutics的化学主管Donna Romero表示，如果她的公司和其他公司无法获得 Enamine的产品，他们或许可以在欧洲、印度和中国的其他合同研究公司获得类似的服务。

但是Donna也承认，尚不清楚它们中是否有同样规模或质量的。而仅仅是过渡的过程，从找到新的供应商、协商交易、等待他们筛选或合成分子，就可能使程序延迟1到4个月。

据外媒Endpoints 报道，另一家很大程度上依赖Enamine美国分公司提供分子的Biotech也表示，仍然会受到影响，因为许多与它合作提供其他服务的CRO都依赖于Enamine的服务，这包括全球最大的CRO之一——药明康德。

这意味着许多大型制药公司和生物技术公司都将间接受到影响，即便他们没有直接使用Enamine。

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Enamine的替代商们

接下来对于药企们最重要的是找到替代商。

以Enamine提供的分子砌块为例，全球的供应现状是怎样的？这些被拖累的药企要找到替代商到底难不难？

分子砌块是一类底层结构化合物，用于设计和构建药物活性物质的小分子化合物，属于高端化学试剂。主要有环丁烷类、环已烷类、三氟甲基吡啶类、螺环哌啶类，不同的砌块有不同的结构特点和药理作用。

分子砌块的发展与生命科学领域的研究状况、全球药物研发支出、全球在研新药数量等情况息息相关。全球知名的分子砌块和工具化合物企业产品线几乎覆盖了基础研究、医疗诊断和生物制药生产链的各个环节，占据市场主导地位，并通过不断地进行资源整合提高行业集中度，高端科研试剂产品基本被国际巨头垄断。

这些国际巨头的名单会有Fluorochem、AstaTech、Combi-Blocks、赛默飞收购的AlfaAesar等，他们每家都有自己的特色。

如1963年于英国成立的AlfaAesar拥有广泛的产品线，包括无机、有机和金属有机化合物等等，在售产品总数超过4.6万种。

1967年于英国成立的Fluorochem则是欧洲市场上的“霸主”，从起初的含氟化合物，逐渐扩展到其他有机砌块、硅烷、生化产品、核磁共振产品、硅胶和玻璃器皿等40000多个品种。

1996年于美国成立的AstaTech则主要集中于有机合成砌块。在线推广产品数超10万种，在库产品数约为75%。该公司在提供小量多样化产品的同时，提供定制合成，尤其在放量的定制合成上有一定的优势。

差不多同期成立于美国的Combi-Blocks产品主要集中于分子砌块领域，各品类都较为齐全，尤其是硼酸类产品。据了解，Combi-Blocks在美国、日本和韩国市场都有较大的市场份额，已成为了多数科研院所的首选试剂品牌。

值得关注的是，这些公司共同的特点是至少在分子砌块领域深耕了数十年之久，早已形成了稳定的供应关系。

在中国也有几家比较知名的分子砌块供应商，他们大致都在2005年之后成立，并成长起来。

最早的一家为2006年成立的皓元医药，其分子砌块产品数量从毫克级到千克级，包括喹啉类、氮杂吲哚类、萘满酮类、哌嗪类、吡咯烷类、环丁烷类、螺环类等化学结构类型的几十个产品系列，涵盖几乎所有小分子药物研发。截止2021年6月，该公司已累计储备 3.4万个分子砌块和约1.35万个工具化合物，其中自主合成的分子砌块和工具化合物产品种类超过1万种。该公司在该业务领域去年上半年营收达到2.4亿元，同比增长72.91%。

成立于2007年的毕得医药主要业务为药物靶标发现、苗头化合物筛选、先导化合物发现等，其分子砌块主要包括苯环类、杂环类及脂肪族类分子砌块等。合作伙伴包括中国科学院、中山大学、南开大学等国内外领先的科研院所，以及艾伯维、诺华、罗氏、武田等跨国药企，以及扬子江药业、恒瑞医药、百济神州、康龙化成等公司。

成立于2008年的药石科技则更专注于分子砌块领域，数量从毫克到吨级，在高端分子砌块的细分领域占据较大市场份额，在国内外的研究机构和药企中知名度很高。数据显示截至2021年6月，药石科技已设计超过13万个化合物。去年上半年，该公司新增了500余个热门分子砌块，基本上覆盖了目前热门靶点化合物，如KARS、SHP2、BTK等抑制剂的关键片段。

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受困的中国科研机构和药企们

在这场关于医药全球供应链的“黑天鹅”事件中，受影响最大的或许是，中国的科研机构。据公开资料显示，Enamine公司与中国关系密切的合作伙伴之一是上海陶术生物技术有限公司。

该公司官网所展示的13个合作品牌中，有3个来自乌克兰。除了Enamine之外，另外2家分别是，源自乌克兰的化合物品牌life chemicals，拥有2900多种化合物骨架结构。该公司是一个用于早期药物发现的整合平台，该公司的优势在有机化学领域，可以定制形式合成药物类似物和砌块化合物，数量从几克到几千克，以及提供组合库的创新设计。

另一家是名为Otava chemicals 。根据介绍，这一公司在化合物研发和供应方面有20多年的经验。该公司可提供超过27万种用于高通量筛选（HTS）的化合物，包括300多种以靶标为重点的化合物库以及片段，类先导和类药化合物。OTAVA chemicals提供了约12,000个砌块化合物，可以迅速交付，以及超过500万个新的虚拟砌块化合物，非常适合多样性化合物的合成，可以在4-12周内合成并交付。

但是受影响最大的，或许不是乌克兰在中国的代理商陶术生物，而是它服务的客户。

陶术生物所服务的客户有，国家级新药筛选中心，国家新药筛选中心、人民大学、厦门大学、中国药科大学、中国科学院上海有机化学研究所、中山大学、华山医院、四川大学、澳门大学、广州生物医药与健康研究院、厦门科技大学……均是业内知名的生物医药科研院所机构。

这些机构，是业内呼声最高，希望加剧基础科研转化的主角，是中国生物医药能够实现FIC或者是走向全球生物医药第一梯队的源头力量。例如，国家新药筛选中心，是我国唯一的国家级新药筛选中心。化合物活性筛选是创新药物研究的起点和具有决定意义的步骤。离开筛选，就无从发现具有特定生物活性的新型化学物质，新药的研究开发就将成为无源之水。该中心的建立是完善我国药物创新体系的重要标志之一，对推动全国的新药研究与高新技术产业的发展具有重要意义。

一家困于乌克兰战火中的医药技术公司，引发了业界对药物研发及产业链安全的担忧。当前，制药行业越来越依赖全球供应链来制造和分销药物。一面是，企业通过规模经济和对全球供应链的利用，提高了成本效率；但硬币的另一面是，企业也将更容易受到瓶颈的影响。制药行业跨越多个国家的复杂流程极大增加了供应链中潜在的痛点，这些痛点具有连锁效应，最终会延迟生产。

影响供应链安全的原因之一就是对他人的依赖。Cytiva 2021年发布的《全球生物制药弹性指数》显示，47% 的高管表示，他们的国家中度或高度依赖药品进口。人均国民总收入较低的国家往往更容易出现短缺，新冠肺炎加剧了药品不安全的现有问题。

生物医药供应链国产化将成为迫切的发展需求。而中国最大的挑战是，人才储备不足，上述报告调查显示，33%的受访者认为，在中国寻找药物研发、制造和供应链领域的人才是一项重大挑战，而英国这一比例仅为 21%。

而美国则将为其医药行业供应链的漏洞采取具体的行动，在2月24日，美国医药供应链安全Review 公布，针对医药供应链将：

投资扩大产能，HHS 计划通过投资扩大基础设施、一次性组件、原料药和特殊酶的产能，预计总投资26.5 亿美元。

鼓励新技术投资，通过连续流生产、3D 打印、便携式和模块化制造平台等方式建立原料药和药品制造产能。

而当前的中国药企则仍在“戴着枷锁跳舞”，一边努力破除对海外供应链企业依赖的同时，一边保持国际化的野心，打破藩篱，建立属于自己的海外本土供应链。

参考资料：

https://endpts.com/russias-invasion-of-ukraine-threatens-to-upend-a-slew-of-early-stage-rd-projects/（或点击阅读原文）

https://zhuanlan.zhihu.com/p/347360733